新冠病毒突变株B.1.351简介
新冠病毒（SARS-CoV-2）的突变是病毒的进化方式。在不破坏SARS-CoV-2关键生化表型的前提下，通过抗体靶向位点固定突变，引发抗原表位漂移，以逃避相关抗体的识别。目前已报到的SARS-CoV-2超突变主要有欧洲流行变异株D614G、英国变异株B.1.1.7（501Y.V1）、南非变异株B.1.351 (501Y.V2)、丹麦水貂变异株以及最近发现的巴西亚马逊州变异株P.1(501Y.V3)。其中最受关注的就是南非变异株B.1.351。
B.1.351变异株出现于2020年8月，截至2020年12月底，南非由B.1.351引起的感染比例已超80%。研究人员对南非190个样本序列进行分析，结果显示与南非第一波流行的主要谱系B.1.1.54、B.1.1.56以及C.1相比，B.1.351整个基因组和棘突区域的核苷酸替换和氨基酸变化数量最多，呈现明显的超突变（见图1）。B.1.351在棘突蛋白（S）上有10个突变点（见图2）分别是：
a）位于S1 N末端结构域（NTD）的L18F、D80A、D215G、L242_244del（或L242H）、R246I；
b）位于受体结合域（RBD）上的K417N、E484K、N501Y；
c）位于S1 C末端结构域的D614G；
d）位于S2上的A701V。
图1 南非第一波流行的新冠病毒主要谱系的核苷酸及氨基酸突变数量对比
图2 B.1.351基因组棘突区的氨基酸变化对应的蛋白序列位置
注：图2 B中黑线长度表示含有特定突变的基因组的数量（仅显示>10%序列中出现的突变）
RBD突变位点对SARS-CoV-2功能的影响
1、对亲和力及传播性的影响
a) N501Y突变
N501位于SARS-CoV-2受体结合基序（RBM）上，是区分SARS-CoV-2和SARS-CoV的关键部位之一。N501与人类ACE2（hACE2）的Y41以氢键连接，参与hACE2极性接触区结合环的形成；N501还能稳定hACE2上的结合热点残基K353（见图三）。N501突变后，残基的极性特征降低，与hACE2的亲合力增强， SARS-CoV-2的可传播性增强。
b) E484K突变
E484也存在于RBM上，并与hACE2的热点残基K31相互作用。该突变可能使SARS-CoV-2与hACE2的亲和力适度增强。
c) K417N突变
K417是SARS-CoV-2和SARS-CoV的RBD-hACE2复合体最显著的区别位点，是SARS-CoV-2中一个与hACE2相互作用的独特残基。K417与hACE2的D30在中心接触区形成盐桥相互作用（见图四）。深度突变扫描表明K417N突变对hACE2亲和力的影响很小。
图3 N501与 hACE2的Y41及K353相互作用示意图
图4 K417与 hACE2的D30相互作用示意图
2、对抗体中和效率的影响
数据显示RBD是SARS-CoV-2免疫血清中90%的中和活性靶点。RBD的突变可能会影响中和抗体（NAbs）的中和效率。N501Y、E484K及K417N的突变会对两类NAbs的中和作用有影响。第一类NAbs由VH3-53基因片段编码，其中心是棘突残基K417，可阻断hACE2，仅与“up”RBD结合，可交联单个三聚体内的相邻RBD。第二类NAbs与穗状残基E484结合，可阻断hACE2，与”up”和“down”RBD结合，并与相邻RBD接触。K417N/N501Y突变将消除与第一类NAbs的关键作用，可能导致该位点的免疫逃逸。E484是一个显性中和表位，E484K突变可以使SARS-CoV-2有效避开第二类中和抗体，E484K突变已被证明对该类NAbs和恢复期血清产生耐药性。
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