四氢大麻酚(THC)的分类、物理化学性质、作用机制及毒性介绍

1.THC的分类

大麻（Cannabis sativa L.）中的主要精神活性成分△-9-四氢大麻酚（THC）具有两个手性碳原子（C6a和C10a），由此形成四种立体异构体：

1）天然异构体：（-）-反式-△⁹-THC（屈大麻酚，Dronabinol）

2）合成异构体：（+）-反式-△⁹-THC、（-）-顺式-△⁹-THC、（+）-顺式-△⁹-THC

其中，（-）-反式-△⁹-THC是大麻植物中唯一天然存在的活性形式，其余三种需通过化学合成获得。THC的大多数研究中，所评估的材料均称为“△⁹-THC”，未提及立体化学变体。由于异构体中只有（-）-反式-△⁹-THC是天然存在的，是分析物的可能性最大。为此，后面我们着重介绍了（-）-反式-△⁹-THC。

表1. △-9-四氢大麻酚四种立体异构体名称

CAS号	立体异构体中文化学名称	立体异构体英文化学名称	商品名称
1972-08-3	（-）-反式-△⁹-四氢大麻酚	Cannabinoids，THC、△⁹-THC、 (-)-trans-△⁹-THC、 (-)-trans-delta-9-tetrahydrocannabinol、 (-)-△⁹-Tetrahydrocannabinol、 Dronabinol、Marinol、NSC 134454、 Namisol、QCD 84924、SP 104、 Tetrahydrocannabinol、(-)-trans-△¹-Tetrahydrocannabinol、 (-)-△¹-Tetrahydrocannabinol、△¹-THC	加拿大：Marinol（停产）以色列：Ronabin（停产）南非：Elevat（停产）美国：Marinol、Syndros 美国药典USP 40：Dronabinol Capsules
17766-02-8	（+）-反式-△⁹-四氢大麻酚	(+)-trans-delta-9-tetrahydrocannabinol、 (+)-△⁹-THC、(+)-△⁹-Tetrahydrocannabinol、 (+)-△¹-Tetrahydrocannabinol	无
43009-38-7	（-）-顺式-△⁹-四氢大麻酚	(-)-cis-delta-9-tetrahydrocannabinol、 cis-△⁹-Tetrahydrocannabinol、 (6aS,10aR)-6a,7,8,10a-Tetrahydro-6,6,9-trimethyl- 3-pentyl-6H-dibenzo[b,d]pyran-1-ol	无
69855-10-3	（+）-顺式-△⁹-四氢大麻酚	(+)-cis-delta-9-tetrahydrocannabinol、 (6aR,10aS)-6a,7,8,10a-Tetrahydro-6,6,9-trimethyl- 3-pentyl-6H-dibenzo[b,d]pyran-1-ol 4	无

注：（-）-反式-△⁹-四氢大麻酚、（+）-反式-△⁹-四氢大麻酚、（-）-顺式-△⁹-四氢大麻酚、（+）-顺式-△⁹-四氢大麻酚以下分别简称为(-)-反式-△⁹-THC、(+)-反式-△⁹-THC、(-)-顺式-△⁹-THC、(+)-顺式-△⁹-THC。屈大麻酚（Dronabinol）是指植物大麻（cannabis sativa L.）中的主要精神活性化合物(-)-反式-△⁹-THC。

表2. △-9-四氢大麻酚通用化学结构式

名称	结构式
△-9-THC

表3. △-9-四氢大麻酚四种立体异构体的化学结构式

名称	结构式
(-)-反式-△⁹-THC
(+)-反式-△⁹-THC
(-)-顺式-△⁹-THC
(+)-顺式-△⁹-THC

2.THC的物理及化学性质

2.1 THC的外观

表4. △-9-四氢大麻酚四种立体异构体的外观

名称	外观
(-)-反式-△⁹-THC	在室温下为无色至浅黄色的树脂状油，低温下易固化。 Marinol以圆形软明胶胶囊的形式供应，规格如下：2.5 mg白色胶囊，5 mg深棕色胶囊，10 mg橙色胶囊。 Syndros口服溶液，5mg/mL为澄清的淡黄色至棕色溶液。
(+)-反式-△⁹-THC	无色油状
(-)-顺式-△⁹-THC	无色油状
(+)-顺式-△⁹-THC	无色油状

2.2 天然THC的化学性质

1）熔点：< 25 ℃

2）沸点：0.02 Torr，200 ℃

3）溶解度：Yalkowsky等人测得在23°C，10.6 pKa下，（-）反式-△⁹-THC在水中的溶解度为2.8 mg/L。（-）反式-△⁹-THC也可溶于酒精（1:1）、丙酮（1:1）、甘油（1:3）、0.15 M氯化钠（23°C时为0.77 mg/L）和固定油中。

（-）-反式-△⁹-THC可与玻璃结合（0.1μg/mL时为20%），但与聚碳酸酯、聚丙烯、特氟龙和不锈钢容器的粘合更广泛。在酸性溶液中迅速降解（pH= 1，55°C，t1/2=1小时）。（-）-反式-△⁹-THC在乙醇和丙酮中的溶解度大于1 g/mL，在苯甲醇、芝麻油、DMSO、丙二醇、甘油中以及聚氧乙烯单油酸酯（吐温80）中的溶解度分别为0.90 g/mL、0.30 g/mL、0.54 g/mL、0.58 g/mL、0.39 g/mL和0.28 g/mL。

4）稳定性

（-）-反式-△⁹-THC在空气、光、酸性介质以及高温下不稳定，易分解并变红。（-）-反式-△⁹-THC溶态比薄膜态更稳定，（-）-反式-△⁹-THC在乙醇中比在四氯化碳或己烷中更稳定。值得注意的是，添加抗氧化剂并不能提高稳定性。（-）-反式△⁹-THC分解的主要产物是大麻素（CBN），次要产物是（-）反式-△⁸-THC。由于其高脂/水分配系数，（-）-反式-△⁹-THC对生物膜的亲和力高于水性介质。

3.THC的药效与毒性

3.1 作用机制

当给动物服用时，△⁹-四氢大麻酚产生特征性的药理作用。这些类似大麻素的作用是通过与内源性大麻素系统的相互作用产生的，该系统的主要功能之一是维持生理稳态。在此系统中，已经鉴定出两种大麻素受体CB₁和CB₂。CB₁受体在大脑和外周广泛存在；CB₂受体主要局限于外周，在某些条件下也可存在于大脑中。△⁹ -THC是两种大麻素受体的部分激动剂，与两种受体的亲和力相近（CB₁和CB₂受体的K_i分别为41和36nM）。其精神活性是通过大脑中CB₁受体的激活来介导的，方式类似于内源性配体（如anandamide和2-arachidonoylglycerol）的激活。大脑的内源性大麻素系统与多种其他神经递质系统（包括多巴胺、GABA、谷氨酸、阿片类和去甲肾上腺素）有广泛的相互联系。通过外源性施用△⁹-THC激活大麻素系统可能对其他神经递质的调节产生广泛的间接影响。值得注意的是，与许多其他滥用药物的作用类似，急性服用△⁹-THC会诱导多巴胺外流。慢性给药后停用，多巴胺神经元活化减少。

3.2 毒性差异

△⁹-THC的药理活性具有立体选择性：（-）-反式异构体的效力是（+）-顺式异构体的6-100倍。纯△⁹-四氢大麻酚通常不作为娱乐性物质使用，而是作为吸食大麻、汽化大麻和大麻提取物和浓缩物的主要致醉成分存在。

4.临床应用

在中国，THC为严格管制的精神药品，使用管理需严格按照国务院公布的《麻醉药品和精神药品管理条例》执行。目前国际上一些国家允许THC用于特殊疾病的治疗，但是使用受限。屈大麻酚在美国获得FDA批准，用于治疗获得性免疫缺陷综合征（AIDS）患者与体重减轻相关的厌食症，以及治疗对常规止吐治疗反应不足的癌症化疗（CINV）患者的呕吐。在英国、斯堪的纳维亚国家及多数西欧国家，该药物通过批准或依据“特殊用药许可制度”使用。例如：它在奥地利/丹麦/爱尔兰批准用于肿瘤与姑息治疗中常规疗法无效的CINV。在丹麦额外批准用于癌痛治疗。在爱尔兰屈大麻酚被批准用于HIV患者的食欲刺激。在德国，屈大麻酚允许开具处方用于各类慢性疼痛及姑息治疗的适应症。

参考文献

WHO. WHO Expert Committee on Drug Dependence Critical Review-Delta-9-tetrahydrocannabinol [A/OL].(2018)[2025.4.23]