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基质金属蛋白酶3(MMP-3)临床意义


基质金属蛋白酶3(MMP-3)又被称为基质溶解素1,是MMPs家族的主要成员之一,MMP-3在机体内表达的变化和活性的异样参与了多种疾病的病理过程,特别是肿瘤的发生与发展过程。

基质金属蛋白酶家族

基质金属蛋白酶(MMPs)是一种能降解细胞外所有基质(ECM)且结构上具有很大同源性的钙、锌蛋白酶,绝大多数MMP以无活性的酶原形式分泌到胞外,通过蛋白酶水解或与有机汞制剂反应才有活性,主要参与组织重建、修复、细胞迁移、血管生成、炎症反应、伤口愈合、肿瘤侵袭和转移等。迄今已发现20余种,称为MMPs超家族。

按作用底物和酶特性的不同,MMPs可分为:

  • 基质溶素:包括MMP-3、MMP-10和MMP-11;
  • 胶原酶:包括MMP-1、MMP-8和MMP-13;
  • 明胶酶:包括MMP-2和MMP-9:
  • 膜型MMPs:包括MMP-14,MMP-15,MMP-16,MMP-17;
  • 其他:包括MMP-7、MMP-12、MMP-20和MMP-23;

MMP-3结构

人类的MMP-3基因定位在染色体1lq22.3区,长度约1.8kb。MMP-3在细胞内以前体形式(proMMP-3)合成,共含有477个氨基酸,分子量约57kDa。MMP-3蛋白的结构可分为氨基末端前肽区、氨基末端催化区以及羧基末结构域3部分。

MMP-3结构

氨基末端前肽区的前部存在着一个由17个氨基酸残基构成的信号序列,能够引导新合成的MMP-3向细胞膜运动。氨基末端催化区由一个铰链区与氨基末端前肽区相连,其结构内含有一个Zn基序,为整个蛋白酶的活性部位。羧基末端结构域的氨基酸序列与血红素结合蛋白很相似,是MMP-3与底物相结合的部位。

MMP-3生物学功能

MMP-3最主要的功能是降解细胞外基质(ECM)和基膜(BM)。研究表明,MMP-3的底物包括了第Ⅲ、V、VI、IX、X、XI型胶原蛋白、明胶、层黏连蛋白、纤维黏连蛋白和蛋白多糖等细胞外基质成分。另有研究证实MMP-3可激活间质胶原酶,且间质胶原酶可降解Ⅱ型胶原蛋白,因此MMP-3也间接参与了Ⅱ型胶原蛋白的降解。

MMP-3能够完全激活多种已部分激活的前体MMPs(proMMPs),包括proMMP-1、proMMP-3、proMMP-7、proMMP-8、proMMP-9、proMMP-13。MMP-3在细胞外proMMPs的完全激活过程中起到了非常重要的作用。

MMP-3临床意义

类风湿性关节炎

类风湿关节炎(RA)是一种常见的以关节滑膜慢性炎症病变为主要表现的自身免疫性疾病,其主要病理特点是持续的关节滑膜炎症和细胞浸润。

在RA滑液中,MMP-3被认为是导致软骨降解的最重要的蛋白酶,是系统性的炎症标志物,可作为类风湿关节炎患者滑膜损害和预后的指标。国外有文献报道,在未接受治疗的早期RA患者外周血清中MMP-3水平显著高于正常人,且血清MMP-3含量与ESR、CRP呈正相关,同时还发现血清MMP-3水平与关节的放射学评估分数、关节功能评定星正相关,且血清MMP-3水平可作为早期RA患者(病程< 1年)预测半年至1年内出现关节破坏的指标。

肿瘤

MMP在肿瘤的侵袭和转移过程中起着极为重要的作用。MMP在正常稳定状态组织中表达量极少,其释放、激活与抑制受到严格的控制,在肿瘤组织中平衡被打破,表现为组织破坏,肿瘤细胞的浸润和转移。在肿瘤浸润过程中,肿瘤细胞首先与基底膜表面受体如纤维黏连蛋白(EN)层黏蛋白(LN)结合,然后分泌MMP等降解酶或诱导基质细胞分泌酶类,降解基底膜和基质,最终肿瘤细胞沿着基底膜缺损和基质空隙生长。MMP-3作为基质金属蛋白酶中的一员,能降解细胞外基质和基底膜中的许多组成部分,从而参与肿瘤的发生发展。研究表明,MMP-3参与了头颈部肿瘤、食管癌、胰腺癌、大肠癌细胞的转移过程。

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