白细胞介素6（IL-6）的生物学功能、信号转导及临床应用
白细胞介素6（Interleukin6，IL-6）是一种单链糖蛋白，相对分子质量约为21-30kDa。由IL-1与肿瘤坏死因子-α（TNF-α）诱导多种细胞（如巨噬细胞、DC、T细胞、B细胞、内皮细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞和神经元等）产生。IL-6主要刺激参与免疫反应的细胞增殖、分化并在机体的抗感染免疫反应中起重要作用。在炎症反应中，IL-6血清浓度升高早于其他生物标志物，且持续时间长，升高后诱导PCT和crp生成，因此可用于辅助急性感染的早期诊断、评价感染严重程度和判断预后。IL-6的敏感性优于其他炎症指标，但IL-6在非感染状态下也会升高，特异性不如CRP和PCT。
IL-6生物学功能
IL-6是一种多效细胞因子，具有多种生物学功能，但对于T细胞、B细胞分化以及肝细胞中的急性期反应尤为重要，是身体抵御感染或组织损伤的重要成分。根据靶细胞性质不同，发挥多效性，并在局部产生作用。
1.免疫调节
IL-6对调节B细胞和T细胞反应以及协调先天和适应性免疫系统的活动至关重要，并且是稳定和持续产生类转换抗体所必需的。IL-6可诱导B细胞最终成熟为浆细胞，诱导T细胞生长和分化，促进有丝分裂原刺激胸腺细胞和外周T细胞生长。IL-6或IL-6/sIL-6R复合物与TGF-β结合可诱导TH17细胞分化。IL-6/sIL-6R复合物可刺激TH17细胞分化增加，与TGF-β结合可增加TH17细胞生成的持久性。
2.参与造血
IL-6触发休眠的祖细胞进入细胞周期，缩短干细胞的G0期，和IL-3协同诱导多能造血祖细胞集落形成。
3.诱导急性期蛋白
急性期反应是由先天免疫系统介导的一种非特异性保护机体免受感染和病原体侵害的强大机制。IL-6作为促炎细胞因子，可诱导人原代肝细胞分泌多种急性期蛋白，如血清淀粉样蛋白A、C反应蛋白、纤维蛋白原、α1-抗胰蛋白酶以及触珠蛋白等。
4.诱导神经细胞分化
病毒感染的小胶质细胞和星形胶质细胞产生的IL-6，诱导嗜铬细胞瘤细胞系PC12分化为神经细胞。
图1. IL-6生物学功能
IL-6信号转导
图.2 IL-6信号转导
IL-6信号传导是通过构建IL-6、IL-6受体（IL-6R）和信号转导β亚基分子（gp130）复合物介导。首先IL-6与IL-6受体（mIL-6R或sIL-6R）低亲和力结合，诱导gp130同源二聚化，形成高亲和力IL-6/IL-6R/gp130三元复合物，触发下游信号级联反应。JAKs被激活，并磷酸化gp130细胞质部分的5个酪氨酸残基。磷酸化膜近端酪氨酸触发SHP2-MAPK-PI3K通路，其他4个磷酸化的酪氨酸残基吸收STAT1/STAT3，STAT1/STAT3又会被磷酸化、二聚并转移到细胞核中，作为转录因子诱导gp130靶基因如：BCL2、BIRC5（也称为survivin）、MYC、NOTCH1、细胞周期蛋白和几种基质金属蛋白酶等。IL-6经典信号转导对IL-6的再生和保护功能至关重要，而IL-6反式信号则促成了IL-6的促炎活性。IL-6通过信号通路激活后诱导抑制分子，以及血液中sIL-6R和gp130的存在形式来调控信号传导。
IL-6和IL-6R对gp130无亲和力，需通过复合物形式与gp130结合。IL-6与IL-6R（mIL-6R或sIL-6R）结合，亲和力约为1nM，IL-6/IL-6R复合物与gp130结合，亲和力约为10pM。因此，IL-6与IL-6R结合后，立即与gp130结合。IL-6R存在膜结合（mIL-6R）和可溶性（sIL-6R）两种形式，且sIL-6R、mIL-6R与IL-6结合具有相似的亲和力。在经典信号传导中，IL-6与肝细胞和一些白细胞上的mIL-6R结合。在反式信号转导中，IL-6与sIL-6R结合，在不表达mIL-6R的细胞上与gp130结合，诱导二聚化和细胞内信号。sIL-6R可以通过膜结合金属蛋白酶ADAM17切割mIL-6R产生，也可以由一个交替拼接的mRNA翻译产生。
IL-6、IL-6R、gp130结合位点
IL-6与IL-6R、gp130有三个不同的结合位点，位点Ⅰ由IL-6螺旋D的C端以及AB-loop的C端/螺旋B的N端残基组成，位点Ⅱ由螺旋A和螺旋C中的残基组成，位点Ⅲ由螺旋D的CD-loop/N-末端残基组成。IL-6与mIL-6R或sIL-6R通过位点Ⅰ特异性结合，触发gp130同型二聚，IL-6/IL-6R复合物中的IL-6通过Ⅱ和Ⅲ位点分别结合一分子gp130，形成IL-6、IL-6R、gp130各两分子的六聚体。
图3. IL-6结构图
图4. IL-6/IL-6R/gp130六聚体复合体模型
IL-6临床应用
与大多数细胞因子一样，IL-6在血液循环中含量较低，研究表明，健康成人IL-6水平通常很低或检测不到，浓度约为0.2~7.8pg/mL；新生儿浓度约为18~26pg/mL。sIL-6R血液中含量高于IL-6约为40~60ng/mL；可溶性gp130（sgp130）高于sIL-6R，约为250~400ng/mL。多种信号转导方式以及gp130的普遍表达，赋予了IL-6调节广谱细胞，发挥多效性的能力。
IL-6过量或IL-6信号通路失调就会导致炎症和自身免疫性疾病以及癌症发展。研究表明多发性骨髓瘤、类风湿性关节炎、急性细菌感染和HIV感染等病理状态下，可见IL-6高度表达且短暂上调，浓度高达ng/mL。机体发生感染、组织损伤时，IL-6会发生即时和瞬时表达，触发警报信号并激活宿主防御机制。宿主通过负调节系统（如配体诱导的gp130内化、降解以及SOCS募集）、停止IL-6介导的信号转导级联激活以及Regnase-1降解IL-6 mRNA终止IL-6产生等方式去除压力源。IL-6在疾病发展中的病理作用已在多发性瘤、类风湿性关节炎、艾滋病、系膜增殖性肾小球肾炎、败血症和骨质疏松症等多种疾病中得到验证，通过基因敲除或施用抗IL-6或抗IL-6R抗体来阻断IL-6，可治疗或预防疾病发展。
IL-6相关政策文件或专家共识
1.《2022年国家医疗质量安全改进目标》
2022年3月，国家卫生健康委办公厅发布了关于印发2022年国家医疗质量安全改进目标的通知。为提高抗菌药物治疗前病原学送检率，有效提高抗菌药物使用的科学性和规范性，我国将降钙素原（PCT）和白介素6（IL-6）两项感染血清学指标的检测列入《2022年国家医疗质量安全改进目标》。
2.《新型冠状病毒肺炎疫情常态化防控形势下急危重症患者急诊预检分诊与救治专家共识》
2022年在中华急诊医学杂志上发表的《新型冠状病毒肺炎疫情常态化防控形势下急危重症患者急诊预检分诊与救治专家共识》指出成人外周血淋巴细胞进行性下降、外周血炎症因子如白介素6（IL-6）、C反应蛋白（CRP）进行性上升等为COVID-19重型早期预警指标。
3.《中国脓毒症早期预防与阻断急诊专家共识》
2020年发表的《中国脓毒症早期预防与阻断急诊专家共识》指出IL-6是目前临床常用的感染生化标志物之一，在细菌感染时IL-6水平明显升高，且与HBP、SAA等指标呈正相关，可用于感染评估和检测。此外，IL-6对于脓毒症及病情严重程度的判定具有重要意义，有研究结果显示脓毒症患者血清IL-6水平显著高于非脓毒症患者，脓毒性休克患者血清IL-6水平显著高于非脓毒性休克患者。
4.《感染相关生物标志物临床意义解读专家共识》
2017年发表的《感染相关生物标志物临床意义解读专家共识》指出细菌感染后IL-6水平迅速升高，2h达高峰，其升高水平与感染严重程度一致。IL-6可用于评价感染严重程度和判断预后，动态观察IL-6水平有助于了解感染性疾病的进展和治疗效果。
参考文献
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