WHO推荐的猴痘疫苗及抗病毒药物
1.猴痘疫苗
为应对猴痘疫情，通过战略性疫苗接种加强控制战略至关重要。实施有针对性的疫苗接种方法可以帮助减少病毒的传播，重点关注感染风险最高的人群，从而减少总体传播。疫苗接种战略优先考虑暴露风险高的人群，包括确诊病例的密切接触者（如家庭成员和医护人员）[3]。
1.1疫苗的有效性
猴痘的潜伏期通常是暴露后的6到13天，但也可能是5到21天。尽管大多数人在数周内康复，但报告显示，与接种天花疫苗的人相比，未接种天花疫苗的患者更容易出现严重并发症和后遗症（39.5%：74%）。尚不清楚天花疫苗产生的免疫力是否会随着时间的推移慢慢减弱；然而，研究表明，天花疫苗预防猴痘的有效性约为85%[2]。
1.2可用疫苗分类
可用的天花疫苗系基于痘苗病毒，包括在接种动物的淋巴或皮肤中产生的第一代疫苗（例如：Dryvax、Lister株疫苗或类似疫苗)、在组织细胞中产生的第二代疫苗（ACAM2000）、基于最低限度复制型（LC16）或非复制型（MVA）病毒的第三代疫苗以及基于已删除毒力基因的痘苗病毒的第四代疫苗[4]。目前，猴痘疫苗的研究更加侧重于开发对多种相关病毒提供广泛保护的全景痘病毒疫苗，为未来的疫情提供更全面的解决方案。为监测免疫反应的持久性并确定加强剂量的必要性，需进行疫苗的长期研究，并加快对新疫苗和现有疫苗的监管评估以确保在需要时可提供疫苗[1]。
1.3WHO推荐的候选疫苗
世界卫生组织2024年8月26日发表的文件指出，目前没有疫苗通过世卫组织资格预审或持有应急使用许可证[3]。目前，正在考虑几种候选疫苗：
• MVA-BN：一种针对天花的非复制疫苗，已在若干国家批准用于预防猴痘[3]。
• LC16m8：日本批准用于预防天花和猴痘的最低限度复制疫苗[3]。
• ACAM2000：一种用于天花的复制疫苗，在美国获得了用于猴痘的紧急使用授权[3]。
• 处于临床前研究中的下一代mRNA疫苗：BNT166a和BNT166c，用于针对MPXV和相关正痘病毒的广泛保护。这些疫苗临床前结果显示在攻毒挑战试验中具有强大的免疫反应和完全的保护作用[3]。
在世界卫生组织2024年4月发表的《Strategic framework for enhancing prevention and control》中曾提及目前用于全球公共卫生应对猴痘的疫苗主要有MVA-BN和LC16-KMB[1]。MVA-BN是一种非复制型的改良安卡拉痘苗病毒（MVA）疫苗，需要两剂，可用于成人。MVA-BN由丹麦哥本哈根的巴伐利亚北欧公司开发和生产，销售时所用的名称为Imvamune（加拿大）、Imvanex（欧盟）、Jynneos（美国）[4]。1975年在日本获得许可的减毒最低限度复制型天花疫苗LC16于2022年被批准用于预防猴痘和其他正痘病毒感染。LC16-KMB是一种单剂最低复制性活痘苗病毒疫苗，源自李斯特痘苗株，已批准用于成人和儿童[1]。LC16-KMB属LC16疫苗系源自LC16m8痘苗病毒株，现由KM Biologics制药公司生产[4]。正痘病毒具有交叉保护的特点，因此为预防天花而开发的这些较新的最低复制性或非复制性疫苗也被批准用于在全球猴痘暴发之前（MVA-BN）或期间（LC16）预防猴痘。这两种基于痘苗的疫苗已被证明具有良好的安全性。LC16疫苗禁用于严重免疫缺陷或药物治疗导致免疫抑制的人群[1]。
1.4推荐接种人群及时机
世卫组织免疫战略咨询专家组（SAGE）建议对疫情期间面临风险的人员（包括儿童）以及有重复接触风险的卫生工作者（包括实验室工作人员）进行初级预防性（接触前）疫苗接种。国家卫生当局应进行风险评估，并根据临床易感性和接触风险以及疫苗的可得性，考虑对可能存在风险的个人进行免疫接种。这一群体可能包括卫生工作者、实验室人员、在野外或兽医实验室与野生动物打交道的人员以及其他可能有接触MPXV风险的人员。SAGE还建议对病例接触者进行接触后预防性（PEPV）疫苗接种，理想情况下应在接触后4天内接种（无症状情况下最多14天）[5]。
2.可用于猴痘的抗病毒药物
目前还没有批准专门针对猴痘的治疗方法。已在进行多项试验来评估特考韦瑞（Tecovirimat）在Ⅰ进化支和Ⅱ进化支患者中的疗效和安全性[3]。
1）特考韦瑞（Tecovirimat）
特考韦瑞已由欧洲药品管理局（EMA）批准用于治疗天花、猴痘、牛痘和牛痘免疫并发症，由美国食品药品监督管理局（FDA）和加拿大卫生部批准用于治疗天花。特考韦瑞通过靶向正痘病毒中高度保守的病毒蛋白p37来抑制猴痘病毒的病毒包膜形成。特考韦瑞报告的副作用包括头痛、恶心、腹痛和呕吐。它是细胞色素P450的弱诱导剂，因此可能与通过相同途径代谢的其他药物存在相互作用。该药在实地环境中治疗猴痘的安全性和有效性还需要更多研究。
2）布林西多福韦（Brincidofovir）
布林西多福韦经欧洲药品管理局和美国食品药品监督管理局批准用于治疗天花，并已显示出对双链DNA病毒（包括痘病毒）的抗病毒活性。它通过抑制聚合酶介导的DNA合成来抑制猴痘病毒的复制。该药报告的副作用包括肝转氨酶升高、腹泻、恶心、呕吐和腹痛，存在胚胎-胎仔毒性风险。由于安全性问题，布林西多福韦可能不会得到广泛使用[4]。
3）西多福韦（Cidofovir）
西多福韦被美国食品药品监督管理局批准用于治疗巨细胞病毒。它通过抑制DNA聚合酶来抑制猴痘病毒的复制。在实验室和动物研究中已显示出抗痘病毒的活性，但也有与西多福韦相关的肾毒性和电解质异常的报告。
4）NIOCH-14
NIOCH-14是一种化学合成的化合物，自2001年以来由美国国家病毒学和生物技术载体研究中心开发[2]。于2022年10月在俄罗斯联邦获准用于治疗由正痘病毒引起的天花、猴痘和其他感染[4]。NIOCH-14是特考韦瑞的类似物，抗正痘病毒的活性与之相当。比较NIOCH-14和特考韦瑞的猴痘动物挑战研究显示，与对照组相比，感染后7天，受感染动物肺部的病毒生成量显著减少。由于接受治疗的患者人数较少，该疗法对猴痘的临床疗效尚不确定。
表1. 用于治疗猴痘的抗病毒药物的监管批准摘要[2]
| 特考韦瑞 | 布林西多福韦 | 西多福韦 | |
|---|---|---|---|
| 批准用于天花 | 美国食品药品监督管理局（2021年） 加拿大卫生部（2021年） 欧洲药品管理局（2022年） |
欧洲药品管理局（2016年） 美国食品药品监督管理局（2021年） |
美国疾病控制与预防中心（扩大获取——新药研究申请） |
| 批准用于猴痘 | 欧洲药品管理局（2022年） 美国疾病控制与预防中心（扩大获取——新药研究申请方案） |
美国疾病控制与预防中心（扩大获取——新药研究申请方案） | 美国疾病控制与预防中心（扩大获取——新药研究申请） |
| 作用机制 | 抑制正痘病毒VP37蛋白的活性并抑制病毒包膜形成 | 抑制聚合酶介导的DNA合成 | 抑制DNA聚合酶 |
| 毒性/副作用 | 耐受性良好 非常常见：头痛 常见：头晕、上腹痛、腹部不适、腹泻、恶心、呕吐 药物相互作用： ·瑞格列奈 ·奥美拉唑 ·咪达唑仑 ·安非拉酮 ·阿托伐他汀 ·氟比洛芬 ·美沙酮 ·达芦那韦 ·马拉维若 ·利匹韦林 ·西地那非 ·他达拉非 ·伐地那非 ·伏立康唑 ·他克莫司 |
胃肠道毒性： ·腹泻 ·恶心 ·呕吐 ·腹痛 肝毒性： ·转氨酶升高 ·总胆红素升高 |
肾毒性 嗜中性白血球减少症眼内压降低 前葡萄膜炎/虹膜炎代谢性酸中毒 恶心 发热 脱发 肌痛 丙磺舒超敏反应 |
| 人体数据试验 | 1期临床试验：与瑞格列奈联合给药导致10/30患者出现轻度到中度的低血糖。 3期临床试验：扩大的安全性试验，359名患者接受特考韦瑞治疗，90名患者接受安慰剂治疗 不良事件：头痛、恶心、腹痛 病例报告： 1名患者： 开始给药48小时后血液 和上呼吸道聚合酶链反 应检测呈阴性 72小时后仍保持聚合酶 链反应检测阴性 血液学和肝肾指标保持 正常 出院回家完成治疗 |
安全性基于使用布林西多福韦预防巨细胞病毒和腺病毒 CMX001-201：在成人中进行的预防巨细胞病毒的2期、双盲、安慰剂对照研究 CMX001-202：预防腺病毒疾病的2期、随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究 CMX001-301：在成人中进行的预防巨细胞病毒的3期、随机、双盲、安慰剂对照的平行组研究 病例报告： 3名患者： 全部出现转氨酶升高没有一人完成完整疗程的治疗 药物治疗与临床或病毒学参数之间无一致关联 |
在感染艾滋病毒的巨细胞病毒性视网膜炎患者中进行的三项2/3期试验 研究105：巨细胞病毒性视网膜炎患者随机分为立即治疗组与延迟治疗组，直至巨细胞病毒性视网膜炎病情有进展 研究106：开放标签试验，将48例先前未接受过巨细胞病毒性视网膜炎治疗的患者随机分配至立即治疗组或延迟治疗组，直至巨细胞病毒性视网膜炎病情有进展 研究107：开放标签试验，将100例复发的巨细胞病毒性视网膜炎患者随机分配至接受5毫克/千克，每周一次，持续2周，然后每隔一周进行5毫克/千克的治疗或者3毫克/千克的治 疗，其中26/43的接受5 毫克/千克治疗、21/41 的接受3毫克/千克治疗的患者因不良事件、并发疾病、被排除的药物治疗或撤回同意而中止治疗 |
| 非灵长类数据（如果人体试验不可得） | 非人灵长类和小动物数据显示，当用最小有效剂量治疗时，存活率为80-100% 治疗延迟与生存率降低相关 增加药物剂量并未带来生存益处，但确实导致了以下结果： ·降低循环病毒载量 ·减少损伤数量 ·减少感染的临床体征 ·反应迟钝 ·呼吸困难 ·发热 ·淋巴结病 |
小动物数据显示，与安慰剂相比，在接受布林西多福韦治疗的患病小动物中，存活率出现了具有统计学意义的提高 | 小型动物模型显示感染的严重程度降低，鼻/窦和肺部的病毒量级别降低。生存率为80-100% 致癌作用 为期26周的在大鼠中评价每周皮下注射一次的研究在19周时终止，因为在雌性大鼠中六次给药后检测到可触知的肿块。肿块被诊断为乳腺癌。 在一项针对大鼠26周静脉注射毒理学研究中，雄性大鼠的乳腺癌显著增加，而且外耳道腺癌发病率高。 精子发生 在大鼠和猴子中，西多福韦引起了精子发生抑制。 对雄性大鼠的生育能力无不良影响。 |
| 妊娠用药 | 无孕妇用药数据 | 不建议，对小动物给药导致胚胎毒性、胚胎-胎仔存活率降低和/或结构畸形。 | 妊娠期C类药物，没有对孕妇进行充分的、良好的对照研究 |
| 哺乳期用药 | 药物或代谢物是否后分泌到母乳中尚属未知 | 在泌乳率研究中，在乳汁中检测到布林西多福韦，但未在吃奶的幼兽血浆中检测到 | 未知 |
| 暴露后预防的剂量、途径、用药时间（成人） | 尚无数据 | 尚无数据 | 尚无数据 |
注：NIOCH-14为特考韦瑞类似物。
最好在随机临床试验（RCT）中给猴痘患者使用抗病毒药物，并收集标准化的临床和结局数据，以快速增加关于疗效和安全性的证据。如果不可能，则可以在扩大的获取规程下使用抗病毒药物，如MEURI（监控下应急使用未注册试验用干预措施）。
由于抗病毒药物供应有限，因此可考虑将抗病毒药物用于治疗有重症风险的人群，或用于治疗呈现或发展为重症的猴痘患者。在获得更多可用信息后，重新考虑抗病毒药物的使用，包括作为暴露后预防使用[2]。
参考文献
[1]World Health Organization.Strategic framework for enhancing prevention and control of mpox-2024-2027[A/OL].(2024-4-27)[2024-8-26].
[2]World Health Organization.Clinical management and infection prevention and control for monkeypox:Interim rapid response guidance[A/OL].(2022-6-10)[2024-8-26].
[3]World Health Organization.Mpox global strategic preparedness and response plan[A/OL].(2024-8-26)[2024-8-27].
[4]World Health Organization.Smallpox eradication: destruction of variola virus stock[A/OL].(2024-1-2)[2024-8-27]
[5]World Health Organization.Diagnostic testing for the monkeypox virus (MPXV): interim guidance[A/OL].(2024-5-10)[2024-8-29].
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