阿尔兹海默病中Tau蛋白的传播机制

Tau阳性的神经原纤维缠结（NFT）与阿尔茨海默病（AD）的发展密切相关。除了AD之外，NFT还存在于20多种不同的神经退行性疾病中，统称为“Tau蛋白病”。Tau聚集是Tau病的明显病理标志。初始聚集体的形成过程缓慢，但随后Tau蛋白的截断极大地促进了聚集体的形成。在几种Tau蛋白病中，NFT集中在脑干核团，尤其是黑质和蓝斑。Braak认为，Tau蛋白病理始于蓝斑，然后扩散到其他脑干核团和内嗅皮层。由于AD大脑中Tau病理的发展与认知障碍相关的大脑区域有很好的相关性，因此使用Tau病理学的传播模式作为重要标准之一，可将AD的Braak阶段分为I-VI期。

与Braak阶段类似，Tau蛋白包涵体的典型时空扩散也发生在其他Tau蛋白病中，Tau蛋白病之间Tau蛋白扩散主要区别在于扩散方向及区域。阿尔茨海默病的异常Tau病理遵循一种渐进的扩散模式。过去十年的许多研究表明，Tau蛋白能够从一个神经元传播到另一个神经元。目前，对Tau聚集的研究主要集中在聚集体的结构，及不同病理性Tau蛋白种类的分泌、摄取和聚集传播机制。

1. Tau蛋白的聚集

细胞内Tau聚集体的形成被认为是由Tau蛋白微管结合域（MBD）介导的。MBD与微管（MT）紧密结合，并将微管蛋白二聚体连接在一起。MBD上的第三个重复序列包含六肽基序VQIVYK，对原纤维组装最重要。该基序与第二个六肽基序（VQIINK）一起，形成Tau聚集所必需的β片结构。Tau蛋白中的FTD突变会破坏VQIVYK周围的局部结构，从而引起自发聚集。AD的成对螺旋丝和直丝在形态上是异质的，由MBD内残基306-378组成的组合交叉β/β-螺旋结构构成了AD患者大脑内Tau细丝的核心。配对的螺旋和直丝之间原丝的排列变化表明，Tau蛋白在不同的疾病中可以采用不同的折叠。

聚集之前，Tau蛋白会发生磷酸化、裂解等多种变化。磷酸化促进了细胞蛋白条件下的液-液相分离，导致MBD内淀粉样蛋白区促进的分子聚集，从而驱动有利于淀粉样蛋白的静电聚集。Tau被多种蛋白酶裂解后变短，促进了聚集。此外，Aβ斑块、细胞中的伴侣蛋白Hsp90也可促进病理性Tau的聚集。

2. Tau蛋白的释放

Tau从一个细胞扩散到另一个长纤维，这与Tau作为细胞内微管结合蛋白的生物学特性相冲突。而越来越多的研究表明，Tau可以从神经元分泌。正常健康个体的脑脊液（CSF）中生理性地存在Tau蛋白。利用微透析技术在活小鼠脑细胞外间质液中也可检测到Tau蛋白，其半衰期可长达11小时。Tau分泌依赖于神经元的活动，并且不同的Tau株之间存在差异。Tau传播的潜在机制包括：外泌体释放、突触释放和其他非常规的释放机制。

2.1 外泌体释放

外泌体是哺乳动物细胞从细胞内多泡室释放的膜结合囊泡，可将细胞内容物从起源细胞运送到受体细胞的潜在载体，在胞间通讯中发挥重要作用。从人阿尔茨海默病患者脑脊液或血浆外泌体中检测到Tau，表明Tau可能通过外泌体进行运输。研究表明，Tau蛋白仅存在于成熟神经元的外泌体中，且只有一小部分分泌的Tau与外泌体有关。

使用基于Simoa（以单分子阵列命名）的Tau特异性超敏感免疫测定，发现由人类诱导多能干细胞（iPSC）来源的神经元分泌的自由漂浮Tau大部分被截断。然而，外泌体中Tau蛋白截短比例较自由漂浮Tau低。推测在外泌体Tau蛋白被降解之前，外泌体从多泡体中释放。随后外泌体中Tau蛋白进一步磷酸化和寡聚化。携带Tau蛋白的外泌体能够在邻近细胞（包括神经元和小胶质细胞）中播种Tau蛋白聚集。有研究显示，小胶质细胞摄取细胞外Tau并通过外泌体分泌促进Tau的传播，而敲除外泌体释放的关键调节因子nSMase2会阻断外泌体介导的Tau传播。

2.2 突触释放

在阿尔茨海默病和进行性核上性麻痹中，具有较高Tau负荷的紧密连接的大脑区域更容易发生神经退行性变，跨突触Tau扩散机制也许能更好地解释这一发现。磷酸化的可溶性Tau寡聚物在AD脑突触中富集，并沿神经元连接传播，在此过程中神经元的活动是影响Tau传播的关键因素。

2.3 其他释放途径

非囊泡Tau通过其他非常规的分泌途径释放，如跨质膜直接易位。在早期的几项研究中发现，Tau蛋白与质膜结合，并在体内形成孔状环型原纤维。Tau可直接穿透细胞膜，通过与脂质双分子层的相互作用诱导膜破坏。最近的两篇论文表明，Tau可直接通过质膜特定的膜微域分泌，此过程依赖于一些特定的脂质如胆固醇和鞘磷脂。在渗透结束时，细胞表面硫酸肝素蛋白多糖（HSPGs）可促进Tau的分泌。磷酸化和寡聚化的Tau可以扩散到邻近细胞并诱导聚集。

3. Tau蛋白的摄取

越来越多的证据表明，Tau可以通过受体介导的内吞作用或微胞饮作用被神经元细胞摄取，另一种是通过跨质膜直接易位。目前文献中没有直接证据支持这一观点，但许多研究一致表明，内化的Tau蛋白通过核内体进入，并能在低pH区长时间停留。Tau聚集体也可以在轴突末端内化并向体细胞逆行运输。对3200个基因进行无偏倚CRISPRi筛选发现，细胞外Tau通过介导朊病毒蛋白的摄取途径—HSPG生物合成途径被微胞饮作用摄取。Tau通过基于膜的途径进入细胞；然后穿过膜边界，进入细胞质，触发聚集。