酪氨酸蛋白激酶受体(Axl)的生物学功能


酪氨酸蛋白激酶受体(Axl)又名Ark、Ufo和Tyro-7,是一种细胞表面的跨膜受体,属于TAM磷脂酰丝氨酸受体家族。Axl的相对分子量约为1.4×105,由Axl原癌基因编码。基因位于第19号染色体,含20个外显子。Axl由胞外区、胞内区和跨膜区3部分组成;其中胞外区包括2个免疫球蛋白样区(Ig)和2个纤连蛋白Ⅲ(FNⅢ)样区。Ig样区是配体结合区,FNⅢ区在Axl与配体结合的过程中起调节作用。胞内区为酪氨酸激酶样区,具有激酶活性。Axl与配体生长停滞特异性基因6(Gas6)蛋白结合,发生磷酸化,磷酸化位点与相应蛋白结合,激活下游信号转导通路,进而发挥促进细胞的生长、迁移、聚集、转移和黏附等生物学功能。

Axl与2019新型冠状病毒(2019-nCoV)

研究人员通过对2019-nCoV S相互作用的蛋白复合物进行分析,发现酪氨酸蛋白激酶受体(Axl),Axl是一种有别于ACE2的2019-nCoV宿主受体。它与ACE2均位于细胞膜,但两者在人体组织中的表达量差异较大。单细胞mRNA测序数据分析显示:ACE2在人体组织中的总体表达较低,在空肠、十二指肠和肾脏中表达相对较高,在肺和支气管细胞中表达率不足1%。而Axl在人体器官中广泛表达,且在肺和支气管细胞中的表达量远高于ACE2。

已有报道指出Axl与TIM家族磷脂酰丝氨酸受体类似,使用“凋亡模拟”机制提高慢病毒载体的转导效率,利用血清中的配体Gas6或蛋白S与磷脂酰丝氨酸修饰的病毒膜蛋白相互作用。而2019-nCoV并非是利用Axl的“凋亡模拟”机制感染细胞;因为TIM1的过度表达,TIM/TAM其他家族成员、血清中的GAS6和蛋白S诱导结果显示,2019-nCoV感染均未增强。Axl是以ACE2非依赖性的方式特异性地促进2019-nCoV病毒附着,进入人肺上皮细胞,通过细胞外Ig样结构域与2019-nCoV S糖蛋白N末端结构域(NTD)特异性相互作用,增强感染。

Axl与2019-nCoV S糖蛋白NTD结合示意图

图1 Axl与2019-nCoV S糖蛋白NTD结合示意图

注:图片来源于网络

Axl与癌症

Axl与肺癌、乳腺癌、甲状腺癌、前列腺癌和胰腺癌等多种癌症相关, Axl基因在多种癌症细胞中都存在过度表达或异位表达。Axl参与癌细胞上皮间质、血管生成、凋亡,促进多种肿瘤的生长、侵袭、转移。使用Axl抑制剂,靶向Axl激酶结构域,可以抑制癌细胞的转移和侵袭。

参考文献

[1] 唐晓崧,陈公琰. 受体酪氨酸激酶Axl在肿瘤中的研究进展[J]. 实用肿瘤杂志, 2017.
[2] Sungnak, W. et al. SARS-CoV-2 entry factors are highly expressed in nasal epithelial cells together with innate immune genes[J]. Nat. Med, 2020.
[3] 吴彦君, 孙明明,习宁. Axl激酶抑制剂的研究进展[J]. 中国新药杂志, 2016.
[4] Shuai Wang, Zongyang Qiu, Yingnan Hou et al. AXL is a candidate receptor for SARS-CoV-2 that promotes infection of pulmonary and bronchial epithelial cells[J]. Cell Research, 2021.
[5] 安然, 胡博, 郎小玲等. 靶向Axl药物在癌症治疗中的研究进展[J]. 国际药学研究杂志, 2016.
[6] Jemielity, S. et al. TIM-family proteins promote infection of multiple enveloped viruses through virion-associated phosphatidylserine[J]. PLoS Pathog, 2013.

相关产品

相关产品