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白介素6

白细胞介素是非常重要的细胞因子家族,截至2013年,得到承认的成员已达29个;它们在免疫细胞的成熟、活化、增殖和免疫调节等一系列过程中均发挥重要作用,此外它们还参与机体的多种生理及病理反应。

白细胞介素6 ( interleukin6,IL-6) 是细胞因子网络中的重要成员,在急性炎症反应中处于中心地位。白介素6于1980年由Weissenbach发现,是一种多功能细胞因子,在人体代谢、自身免疫细胞分化、疾病治疗等方面都有重要作用。

结构特性

IL-6是小分子多肽,有四个α螺旋组成。分子量为19-28kD,具有184个氨基酸残基,通常情况下以单体形式存在,等电点为5.0,有糖基化位点,有两个二硫键。编码IL-6的基因位于染色体7p15-21,包括4个内含子与5个外显子。

IL-6染色体编码位置

IL-6合成途径

IL-6几乎可以由所有的基质细胞和免疫系统细胞产生,如B淋巴细胞、T淋巴细胞、巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞、肥大细胞等非淋巴细胞,如成纤维细胞、内皮细胞、角质形成细胞、肾小球系膜细胞及肿瘤细胞分泌。

IL-6表达的主要激活因子是IL-1b和肿瘤坏死因子(TNF-α),当然IL-6的合成还有其他途径促进,如Toll样受体、前列腺素、脂肪因子、应激反应和其他细胞因子。

白介素IL-6在传染性炎症的早期阶段,由受到Toll样受体刺激的单核细胞和巨噬细胞产生。在非感染性炎症,如烧伤或外伤性损伤中,也可以由受到Toll样受体刺激的细胞产生。这种急性IL-6表达通过刺激各种细胞群体在宿主防御中起着核心作用。

紫外线、辐射、活性氧、微生物、病毒及其他种类的促炎因子等多种刺激均会促使IL-6合成增加。

信号传导途径

IL-6信号传导主要有3种通路,即经典信号传导、反式信号传导和反式呈递。

IL-6信号传导的三种通路

经典信号传导

在经典信号传导通路中,IL-6与其受体IL-6R结合,形成复合物,再与膜蛋白gp130结合,启动细胞内的信号传导。IL-6R既以跨膜形式存在,也以可溶性形式存在。IL-6与这两种形式结合,然后与gp130相互作用,触发下游信号转导和基因表达。

反式信号传导

在反式信号传导通路中,IL-6R以可溶形式(sIL-6R)存在。sIL-6R与IL-6结合的亲和力与IL-6R相似,其结合复合物与gp130结合,进而启动细胞内的信号传导。在经典信号通路中,很多细胞由于不表达IL-6R,而不能响应IL-6信号,但是这类细胞中有些可以被sIL-6R-IL-6的复合物刺激,响应IL-6信号,引起细胞信号传导。

反式呈递

反式呈递信号通路是近期研究发现的,主要发生在提供IL-6信号的树突细胞和接受IL-6的T细胞的抗原特异性相互作用。IL-6与树突细胞内的IL-6R结合后,被运输到质膜,识别T细胞并响应gp130,使T细胞中的STAT3磷酸化,启动信号传导过程。

生物学活性

IL-6能够促进T细胞群体扩增和活化以及B细胞分化,调节急性期反应,可以影响血管疾病、脂质代谢、胰岛素抵抗、线粒体活动、神经内分泌系统和神经心理行为的激素样属性。此外,IL-6促进破骨细胞和血管生成的分化、角化细胞和肾小球膜细胞的增殖、以及骨髓瘤和浆细胞瘤细胞的生长。

  • 对B淋巴细胞的作用:IL-6能诱导B细胞增殖、分化并产生抗体。B细胞在受到抗原刺激后活化,分化为lgM、IgG、ISA型抗体时,尤其需要IL-6参与。
  • 对T淋巴细胞的作用:IL-6是细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的终末辅助因子,可诱导CTL活性,使未成熟的胸腺细胞发育成CTL。IL-6也是T细胞活化因子,通过第二信使效应还可诱导T细胞表达IL-2受体。
  • 对肝细胞的作用:IL-6是急性期反应蛋白强力诱导剂,能在基因转录水平上诱导肝细胞合成急性期反应蛋白,其中以SAA和CRP增加尤为明显。
  • 对造血干细胞的作用:IL-6可与其他细胞因子协同促进早期骨髓干细胞生长,增强血细胞分化,促进其集落形成。
  • 参与免疫异常疾病的发生:高丙种球蛋白血症、心肌黏液瘤、膀胱癌、慢性类风湿性关节炎等患者均伴有IL-6水平异常增高。
  • 参与心血管系统疾病的发生、发展:心肌缺血、冠状动脉粥样硬化、心绞痛、充血性心力衰竭、高血压等患者均伴有IL-6水平异常增高。

IL-6是机体受炎症刺激后由T细胞、B细胞、单核巨噬细胞及内皮细胞等分泌的细胞因子,升高的IL-6可能存在双重效应:一方面作为一个信号调动机体防御,对肿瘤坏死因子等引起的前炎症反应有分化和低调作用,另可诱导多形核白细胞的细胞凋亡,使炎症反应得以正常消失;另一方面,可导致免疫功能失调,促使巨噬细胞产生转化生长因子β(TGF-β),而TGF-β与损伤后免疫功能抑制有关。

IL-6临床应用

在《感染相关生物标志物临床意义解读专家共识》中指出:

  • 在炎症反应中,IL-6的升高早于其他细胞因子,也早于CRP和PCT,而且持续时间长,因此可用来辅助急性感染的早期诊断。
  • IL-6也可用来评价感染严重程度和判断预后,当IL-6>1000ug/L时提示预后不良。
  • 动态观察IL-6水平也有助于了解感染性疾病的激战和对治疗的反应。

IL-6、CRP和PCT的联用

IL-6参与许多疾病的发生和发展,其血液水平与炎症、病毒感染、自身免疫疾病密切相关,它的变化比CRP和PCT更早。三者相比,IL-6敏感性高于PCT与CRP,但它特异性差于PCT,而PCT与CRP正好弥补它的不足。

IL-6是SIRS/脓毒症早期敏感性的预警指标;PCT的峰值出现较晚,且半衰期较长,是(细菌感染性)脓毒症的特异性的确诊指标;CRP是辅助诊断指标。三者联合,持续动态监测脓毒症高危人群,具有早期发现和早期治疗的重要意义。

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