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肝素结合蛋白(HBP)的生物学功能及临床意义


肝素结合蛋白(Heparin-binding protein, HBP)又名天青杀素(Azurocidin, AZU)、阳离子抗菌蛋白(Cationic antimicrobial protein of 3700, CAP37),是一种具有杀菌功能和趋化特性的多功能单链糖蛋白。目前已知成熟的HBP相对分子量为24000,其结构包含222个氨基酸。由活化的中性粒细胞释放,主要存在于中性粒细胞的分泌颗粒和嗜天青颗粒(又名嗜苯胺蓝颗粒)中。

肝素结合蛋白(HBP)生物学功能

1. 杀菌和趋化性

HBP对革兰氏阳性细菌(粪肠球菌)、革兰氏阴性细菌(大肠杆菌)和白色念珠菌等具有广泛的抗菌性。另外HBP可激活单核细胞和巨噬细胞,增强其吞噬作用;释放肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)、γ-干扰素(INF-γ)等炎性因子,加重炎症反应。导致CD64、CD32表达上调,增加IgG结合位点,增强免疫反应,构成人类中性粒细胞的先天防御系统。

2. 调节凝血功能

早在1991年,Flodgaard等分别从人和猪的中性粒细胞颗粒中分离出具有肝素结合能力的蛋白,并将其命名为Heparin-binding protein。HBP与肝素具有很强的亲和力,通过与肝素结合可以调节凝血。

3. 增加血管内皮细胞(EC)通透性

当病原微生物侵入机体时,中性粒细胞活化聚集到感染部位,释放HBP,血浆中HBP含量升高。HBP带有较强的正电荷,通过激活血管内皮细胞胞内Ca2+,使细胞骨架重排,形成细胞间隙,通透性增强,导致血管内血浆渗漏至组织间隙,引起组织水肿。

图1: HBP功能示意图

肝素结合蛋白(HBP)临床意义

1. HBP参考值

正常值:< 10ng/ml
一般感染:2~20 ng/ml
严重感染:100~1000 ng/ml
病危:>1000 ng/ml

2. 临床应用

✔ 局部感染诊断

HBP可用于辅助诊断急性细菌性脑膜炎、儿童尿路感染等局部感染疾病。脑脊液中HBP含量与脑部感染相关。2011年Linder等发现,当以HBP浓度≥20 ng/ml为诊断标准时,敏感性为100%,特异性为99.2%;并且可以通过阴性预测值=100%,排除细菌性脑膜炎的感染。而利用尿液中肝素结合蛋白(U-HBP)和亚硝酸盐联合检测可用于判断尿路感染。

✔ 脓毒症诊断

从脓毒症、严重脓毒症到脓毒症休克,HBP含量随病情严重程度逐渐升高。有研究发现血浆HBP浓度≥20 ng/ml可作为严重脓毒症的诊断指标,其敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为87.1%、95.1%、88.4%和94.5%。临床上想要准确判断脓毒症的患病程度还需结合PCT和hs-CRP检测结果。

✔ 败血症诊断

败血症包括菌血症和脓毒血症。已有研究显示当HBP浓度为70.35 ng/ml时,对于菌血症诊断的敏感度和特异性分别为78.0%和88.0%。2017年易晓榕等研究发现HBP诊断脓毒血症的灵敏度和特异性均优于PCT、C反应蛋白(CRP)及白细胞计数。由此可见HBP可作为临床诊断败血症的辅助指标。

✔ 感染性休克、循环衰竭、心搏骤停预测

血浆HBP水平与感染临床症状严重程度呈正相关。患者体内HBP水平高,则死亡风险高。通过对血浆HBP浓度的动态监测,可以预测严重感染患者的休克、循环衰竭及心搏骤停风险。

✔ ICU监测

导致ICU患者死亡的主要原因就是重症感染导致的严重休克和循环衰竭,而HBP可以预测严重感染患者的休克、循环衰竭及心搏骤停风险。因此HBP也适用于ICU患者的监测。

3. HBP与常用感染指标比较

指标名 适用范围 缺点
HBP 急性细菌感染 不适用于病毒感染,非特异性炎症反应
PCT 早期严重全身性细菌感染 不适用于局部感染和慢性感染
CRP 多种急性感染 非感染因素也可引起CRP水平升高,特异性差

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