美国甲状腺协会对甲状腺刺激激素、甲状腺激素临床和实验室现状的回顾（2023）
——TSH及T3、T4检测的临床应用
背景
尽管甲状腺检测是实验室内分泌研究最多的，但甲状腺检测（促甲状腺素[TSH]和甲状腺激素[TH]测量）的最佳使用仍有争议，这些检测结果的解释可能含糊不清。美国甲状腺协会（ATA）从专业知识方面给予美国疾病控制中心（CDC）和国际临床化学和检验医学联合会（IFCC）支持，以改善和维持甲状腺检测的标准化和统一。ATA授权了一个国际跨学科工作小组，通过最近的文献来调查甲状腺检测的现状，以便根据需要修改或更新标准，并为临床护理提供信息。
摘要
本文总结了目前常规TSH和TH（甲状腺素[T4]和三碘甲状腺原氨酸[T3]）检测的临床应用，同时考虑到文献撰写在患病率、临床和实验室实践的地理差。生理、病理和药理学因素会影响甲状腺检测结果并干扰结果解释，科学合理的结果解释除了要考虑这些相关因素，还需要考虑患者的临床背景。尽管在过去的50年里，实验室方法取得了重大进展，常规甲状腺检测仍然容易受到可能产生错误结果的特殊分析干扰。改进的标准化需要通过持续的国际努力加以证明，才能获得不同分析的等效结果。新兴技术（如质谱）显示出提高分析性能的希望，但在常规使用之前，需要更多证据证明它的临床应用及提高通量。为克服和避免甲状腺检测的缺陷以及解决临床结果差异，我们鼓励更加密切的临床实验室合作。支持本综述结论的证据基础详见在线技术补充。
序言
本文旨在提供甲状腺检测的最新进展，包括促甲状腺素（TSH）、甲状腺素（T4）和三碘甲状腺原氨酸（T3）。本文的目标受众包括全科医生、内分泌学家和实验室专业人员。这不是一篇用于解决当前遇到的与甲状腺检测相关的诊断和临床挑战的系统综述或指导性文件。它不包括使用甲状腺抗体调查甲状腺功能障碍的病因，或使用甲状腺球蛋白作为分化甲状腺癌的肿瘤标志物，或原发性先天性/后天性甲状腺功能减退的调查。
“甲状腺功能检查”这一术语被广泛用于描述TSH和TH测试，常用于原发性先天性甲状腺功能减退诊断和治疗监测。也用于监测左旋T4治疗的非先天性甲状腺功能减退的患者，下丘脑或垂体疾病（继发性甲状腺功能减退）患者，或服用影响垂体-甲状腺轴药物的患者。
解释甲状腺测试的主要临床要点
1）目前，大多数甲状腺测试都是在多分析物自动免疫分析仪器系统上进行的。
2）不同厂家仪器报告的相同测试结果的绝对值可能不同，需要适当的参考区间进行解释。
3）测试的参考区间通常代表无甲状腺疾病对照人群的95%置信限。
4）人与人之间（between-person）的参考区间通常比人内（within-person）参考区间宽。
5）实验室可以在不咨询或通知医生的情况下改变仪器和参考间隔。
6）实验室可能无法了解患者的临床情况，当检测结果与患者临床表现不一致时，应考虑有干扰。
7）干扰因素包括嗜异性抗体（HAb）、分析物自身抗体、高剂量膳食生物素、药物和营养因素等，在甲状腺激素检测中是罕见的，但可以影响任何甲状腺检测结果。
8）HAb干扰可以影响多个测试。当检测到HAb干扰时，应在结果中注明。
1.促甲状腺激素检测的临床应用
血清TSH是门诊治疗中最常用的的检测分析物之一。由于TSH与fT4呈对数线性关系，因此TSH浓度与人群特异性参考区间的偏差是评估甲状腺功能的首选初始检测。甲状腺疾病在大多数情况下可以根据TSH进行诊断。TSH检测质量高、敏感、特异和廉价，综合考虑TSH检测是甲状腺疾病筛查的首选。TSH可用于新生儿原发性先天性甲状腺功能减退症筛查和成年人甲状腺疾病风险的筛查。此外，了解TSH测量的适应症、局限性以及TSH结果的解释，有助于提高内分泌护理的质量和效率，对于高质量、高成本效益的医学实践至关重要。
TSH检测要点
1）血清TSH测定是筛查所有年龄组原发性甲状腺功能减退症的最佳方法。
2）TSH - fT4呈对数线性关系，促甲状腺激素（TSH）能比游离甲状腺素（fT4）更敏感地反映甲状腺状态，但只有当下丘脑-垂体轴完整时，TSH才是衡量甲状腺状态的有效指标。
3）TSH测量可能需要几周到几个月的时间才能准确反映急性变化后的甲状腺状态。
4）原发性先天性甲状腺功能减退症是一种内分泌急症，延迟治疗会导致认知功能不可逆转的丧失。因此，标本采集到患者随访的时间是新生儿筛查项目实施和质量评估的主要考虑因素。
5）单独的TSH检测不足以诊断中枢性甲状腺功能减退症。解释急性或合并疾病患者（例如住院患者）的TSH值，应考虑患者的其他因素。
6）相似的TSH测量结果解释却大不相同。在使用和解释TSH测量值时，除了TSH测量的初始临床指征外，还必须考虑其他独立变量。人的甲状腺功能受到营养、环境、地理、遗传和各种（病理）生理内源性或外源性因素的影响。例如：人群特定的碘摄入量、患者的种族、年龄和性别、生物学变化、生育状况、服用药物和使用的测定方法。
a. 年龄
患者年龄是必须考虑的一个重要因素。例如，由于出生后TSH激增，3天以下新生儿的TSH浓度难以解释。3天至1个月龄的新生儿血清TSH >20 mIU/L通常被认为是需要立即采取行动的临床极限。在老年人中，TSH参考区间的上限随着年龄的增长而逐渐增加，应反映在实验室报告中，并考虑TSH检测结果的临床解释。
b. 碘摄入量
碘缺乏人群的TSH值中位数往往高于碘充足人群，这反映了地理上特定的TSH参考区间。
c. 生育状况
怀孕期间TSH浓度会受到影响，参考区间也因孕期、胎数、地理（即碘摄入量和种族）以及测定方法而异。妊娠期间人绒毛膜促性腺激素（hCG）浓度高，特别是在妊娠早期。hCG与TSH具有同源性，是一种弱的甲状腺刺激剂。hCG会模拟TSH，刺激T4释放，同时TSH受到不同程度的抑制。妊娠的前三个月TSH最低，双胞胎孕妇的TSH低于单胎妊娠妇女，非洲和亚洲妇女的TSH低于0.4mIU/L，而碘摄入不足的妇女TSH更高。
2.甲状腺激素检测的临床应用
TSH值超出参考区间时，通常会增加T4（以及T3）检测，这有助于区分显性或亚临床甲状腺疾病，指导治疗选择。许多临床情况下，如妊娠、TSH抑制时的疾病（非甲状腺疾病综合征）、以及甲状腺功能低下或甲状腺功能亢进的初始治疗，由于垂体-甲状腺轴的反应可能在甲状腺状态改变后延迟，也需要检测TH来补充TSH检测。循环TH浓度受血清TH结合蛋白（TBG、转甲状腺素、白蛋白）浓度以及下丘脑-垂体-甲状腺轴的影响。
图1. TSH和甲状腺激素测量临床算法
注：编自Gurndl M,Halsal DI,Chatterje VK.What should bedonewhen thyroid function tests do not makesense? Clinical Endocrinolog, 2011, 74: 673-678.
表1. 甲状腺激素轴生物学的常见生理和药理作用
| 药物作用 | 药物 | 效果 |
| 抑制TSH分泌物 | 多巴胺左旋多巴；糖皮质激素；生长激素抑制素 | ↓fT4； ↓fT3； ↓TT4； ↓TT3； ↓TSH |
| 抑制TH的合成或释放 | 碘、锂；丙硫氧嘧啶、甲巯基咪唑 | ↓fT4；↓fT3； ↓TT4；↓TT3； ↑TSH |
| 抑制T4向T3的转化 | 胺碘酮、糖皮质激素、普萘洛尔、丙基硫氧嘧啶；放射造影剂 | ↓TT3；↓fT3；↑rT3； ↓， ⇋，↑T4& fT4； ⇋，↑TSH |
| 抑制T4/T3与血清蛋白的结合 | 水杨酸类药物、苯妥英、卡马西平、呋塞米、非甾体类抗炎药；肝素（体外作用） | ↓TT4；↓TT3； ⇋，↑fT4；⇋，↑fT3； ⇋TSH |
| 刺激碘甲状腺原氨酸的代谢 | 苯巴比妥、苯妥英、卡马西平、利福平 | 甲状腺功能正常时应纠正甲状腺轴，甲状腺功能减退时需增加 |
| 抑制摄取T4的吸收 | 氢氧化铝、硫酸亚铁、钙盐、抗酸剂、质子泵抑制剂、消胆胺、降脂树脂Ⅱ号；硫糖铝，大豆制剂、降钾树脂 | ↓TT4；↓fT4； ↑TSH（甲状腺功能减退时） |
| 增加T4结合蛋白浓度 | 雌激素，安妥明；镇静剂类药物（海洛因、美沙酮）、5-氟尿嘧啶；奋乃静 | ↑TT4；↑TT3； ⇋fT4； ⇋TSH |
| 降低T4结合蛋白浓度 | 雄性激素、糖皮质激素 | ↓TT4；↓TT3； ⇋fT4； ⇋TSH |
注：改编自Tietz检验医学教科书第七版ISBN 9780323775724。
表2. 下丘脑-垂体-甲状腺轴变化的罕见原因
| 轴摄动 | 流行率 | 机制 |
| 继发性或三期（中枢性）甲状腺功能减退 | 中枢性先天性甲状腺功能减退1：13 - 16000 甲状腺功能减退患者比例 1：10000 产后1：20000 |
垂体/下丘脑 |
| TSH自主分泌 | 1：1000000 | 分泌TSH的垂体腺瘤 |
| TSH不敏感综合征 | 无 | TSH不能刺激甲状腺 |
| 甲状腺激素抵抗综合征 | 1：19000 | TH受体的遗传变异 |
2.1 T4检测
T4是甲状腺检测的首要甲状腺激素（TH），甲状腺专门产生和分泌（甲状腺球蛋白中T4与T3的比值约为10：1）。游离激素假说认为，游离激素具有生物活性，可能是激素作用的更好标志物。对于血清TH检测来说，这一观点已被广泛接受。尽管血清fT4在TT4的比例非常低（0.03%），但fT4应优先于TT4检测。
2.2 T3检测
T3检测可以帮助区分甲亢和非甲状腺疾病综合征，或者识别甲亢和合并疾病的共存。在甲亢中，循环T3先于T4升高，甲状腺癌患者的甲状腺切除术后，分析T3可以为TSH抑制治疗患者提供临床相关信息。甲状腺功能减退患者的T3浓度通常可以维持在参考区间内，因此T3在疑似甲状腺功能减退或TSH升高的患者中临床价值有限。T3浓度低于参考区间是非甲状腺疾病的标志，此时T3在甲状腺疾病的诊断意义不大，但某些临床情况下T3仍具有参考价值，如低TSH和伴随全身或器官特异性疾病的患者。脱碘酶1和2负责将T4转化为T3，这些酶的活性可在合并疾病的患者中改变，导致T3浓度低。T4置换患者脱碘酶1、2、3活性的偶尔改变也可导致循环T3水平降低。此外，循环T3可通过脱碘酶3（可代谢T3和T4）的活性的增加而减少。
大部分T3（~80%）由两种5＇脱碘酶在甲状腺外组织产生，主要是结合型T3（99.7%）。理论上直接测量fT3比TT3更能反映甲状腺功能。然而，血液循环中T3浓度低于T4，且与血清中载体蛋白的结合亲和力弱于T4。fT3测量更容易受到循环中游离脂肪酸和药物的干扰，fT3免疫测定的精确性和可重复性低于fT4。因此，出于对fT3免疫测定可靠性的担忧，许多实验室更倾向于采用TT3检测而不是fT3。
T3检测要点
1）总三碘甲状腺原氨酸（T3）检测优于游离T3检测。
2）总T3检测可能是有助于评估TSH水平抑制的患者。
3）总T3检测对疑似甲状腺功能减退的患者评价没有帮助。
4）总T3检测有助于：
a. 采用T4和T3联合治疗甲状腺功能减退患者的管理；
b. 监测甲状腺癌患者的T4抑制剂量
c. 疑有T4 - T3转化缺陷的甲状腺功能减退患者T4治疗的评价。
5）Graves患者的管理，因为T3/T4比值改变有助于识别病情可能缓解的患者。
2.3 rT3检测
与T4活性代谢物T3不同，rT3不与T3受体结合或与T3竞争，是T4的非活性代谢物。rT3检测被广泛引用为指导T4或T3治疗的潜在标记物，然而，目前没有证据支持这种应用。rT3检测方法尚未广泛使用，如果怀疑是非甲状腺疾病综合征，T3检测与rT3检测一样有效且更便宜、实用。在非甲状腺疾病中，通常血清rT3升高而T3下降；除非非甲状腺疾病混淆了中枢性甲状腺功能减退的诊断，否则rT3检测对诊断的帮助不大。目前rT3分析和计算血清rT3/T3比值的其他用途仅限于诊断罕见的遗传性甲状腺疾病和由脱碘酶3过表达引起的消耗性甲状腺功能减退综合征，其他常规临床实践中不需要测量rT3。
参考文献
Van Uytfanghe K, Ehrenkranz J, Halsall D, et al. Thyroid Stimulating Hormone and Thyroid Hormones (Triiodothyronine and Thyroxine): An American Thyroid Association-Commissioned Review of Current Clinical and Laboratory Status[J]. Thyroid. 2023, 33(9): 1013-1028.
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