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血清淀粉样蛋白A

血清淀粉样蛋白 A(serum amyloid A,SAA)是一种敏感的急性时相反应蛋白,是淀粉样蛋白A(amyloid A,AA)的前体物质,能更好地反应炎症程度,其敏感性及特异性均高于C-反应蛋白(CRP),在现代医学卫生领域已成为一项新的研究热点。

SAA家族

SAA是一种多基因编码的蛋白家族,长约3.2kb,具有4个外显子,3个内含子。SAA家族现已发现4种人SAA基因(SAA1-SAA4)均位于第11号染色体上。根据其在体内的表达情况,SAA可分为2种:急性期 SAA(acute SAA,A-SAA)和组成型SAA(constitutive SAA,C-SAA)。A-SAA由SAA1与SAA2编码,C-SAA由SAA4基因编码,SAA3既不编码A-SAA,也不编码C-SAA。

SAA的结构

A-SAA是104个氨基酸组成的多肽链,相对分子质量为12kDa。A-SAA初级结构中某些氨基酸序列与其结合HDL、致淀粉样纤维原形成及细胞粘黏等功能有关。其二级结构为典型的球蛋白分子,具有α螺旋和β折叠,并含有钙离子和脂质结合位点。C-SAA则是112个氨基酸构成的多肽链,两者氨基酸数量的区别主要由于C-SAA有一个插入的八肽序列。该八肽序列包含了NSS三肽序列的前2个氨基酸,可形成N末端连接的糖基化位点。因此,C-SAA可被糖基化,从而产生相对分子质量为14kDa和19kDa的2种C-SAA。

SAA生物学功能

SAA的mRNA和蛋白在脊椎动物中的表达均高度保守,表明它有重要的生物学功能。正常情况下,C-SAA占体内SAA总量的90%,是载脂蛋白总量的1%~2%。其主要结合于高密度脂蛋白3亚型(HDL3)上,但不参与胆固醇的转移。急性时相反应时,机体产生的促炎因子刺激肝细胞大量合成A-SAA,A-SAA释放入血后迅速与HDL3结合,取代载脂蛋白A1(apoA1)成为HDL3上的主要载脂蛋白,使HDL的颗粒增大,密度增加。而促炎因子并不刺激C-SAA的表达升高,其仍呈低水平表达并结合于HDL3上,不受A-SAA表达升高的影响。

A-SAA在体内具有多种功能,参与机体的各种生理、病理反应。主要包括:参与内毒素的解毒以及胆固醇的代谢和转移;抑制免疫反应、血小板的聚集、淋巴细胞和血管内皮细胞的增殖及趋化肽N甲酰甲硫氨酰亮氨酰苯丙氨酸(fMLP)诱导的中性粒细胞的反应;诱导基质金属蛋白酶的表达、前列腺素I2的合成及细胞的黏附、迁移和浸润等。

SAA的合成与代谢

机体受到刺激后(炎症、感染、损伤、肿瘤等)产生一系列细胞因子,如白细胞介素1(IL-1)、白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等,A-SAA经细胞因子的调控表达升高,成为体内主要的SAA。A-SAA的合成主要受IL-1和TNF-α的调节,单独的IL-6对于A-SAA的合成影响不大,但IL-6可与IL-1和TNF-α协同刺激A-SAA的大量表达。另外糖皮质激素既能促进A-SAA的表达,又能降低A-SAA的表达。

SAA在人体内的合成与代谢

图1:SAA在人体内的合成与代谢

血清淀粉样蛋白A在人体内的代谢主要通过血清、细胞表面及细胞内的蛋白酶在肝脏内降解,其半衰期约为1天。肝内合成的SAA释放入血后,迅速与HDL3结合。A-SAA只有与HDL解离以后才能降解,HDL可抑制A-SAA的降解。急、慢性炎症或感染时,A-SAA在体内的降解速度明显减慢,合成增加和降解减慢导致血中A-SAA持续升高。

近年来研究发现,除肝细胞外,正常组织细胞、肿瘤细胞以及动脉粥样硬化斑块中的多种细胞也能合成SAA,可作为免疫防御分子抵抗局部的炎症损伤。肝外细胞产生的SAA主要通过细胞间的黏附及内吞作用经细胞表面或细胞内的蛋白酶降解。

SAA的受体

目前已经证实的SAA受体包括FPRL-1/ALX、SR-BI、RAGE、TANIS等。FPRL-1/ALX作为G蛋白偶联受体化学诱导物亚家族成员在炎症发生时参与调控白细胞的迁移。研究证实SAA蛋白在此过程中参与调控活性氧的产生。清道夫受体(SR-BI)是第一个在分子水平上得到确证的HDL受体。SAA蛋白作为一种双亲性蛋白,凭其双亲性的A螺旋结构与SR-BI结合,进而活化肝细胞及巨噬细胞中的ERK1/2与p38MAPK,发挥结合、摄取及促炎症作用。晚期糖基化终末产物受体(RAGE)是一种多配体受体,属于细胞表面分子免疫球蛋白超家族成员。目前的研究表明RAGE与糖尿病、炎症免疫反应、肿瘤发生等密切相关。TANIS蛋白是一种新发现的由189个氨基酸残基组成的蛋白。研究发现TANIS是一种跨膜蛋白,可能作为血清淀粉样蛋白的受体存在,通过与SAA相互作用参与代谢、炎症反应等。

SAA的特点

正常人体内血清SAA含量为<10mg/L,当机体发生感染或损伤时,可在4-6h内迅速升高约1000倍,当机体抗原清除后则迅速降低至正常水平。血清淀粉样蛋白A另一个重要的特性是其降解产物能以淀粉样蛋白(AA)原纤维的方式沉积在不同器官中,在慢性炎症疾病中这是一种严重的并发症。

血清淀粉样蛋白A是一种非特异性急性时相反应蛋白,其水平变化对于感染性疾病的早期诊断、危险评估、疗效观察及预后评价都具有重要临床价值。目前,细菌、病毒感染、动脉粥样硬化、冠心病、急性移植排斥反应、肿瘤等疾病中均检测到血清SAA升高。某些疾病,如病毒感染、移植排斥反应、冠心病等,SAA的敏感性高于CRP,可为临床提供更好的参考价值。作为一个新的检测指标,SAA正受到人们越来越多的关注。

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